Roditelji pacijenta sa cističnom fibrozom moraju biti nosioci bolesti, ali ne ispoljavaju simptome.
Cistična fibroza nasljedno je stanje koje uzrokuje infekcije pluća i limitacije kod disanja. Cistična fibroza je genetska bolest koja se nasljeđuje od roditelja. O ovom oboljenju razgovarali smo sa genetičarkom iz Alea genetičkog centra Lana Salihefendić, doktorica genetike. Pročitajte koji su simptomi, dijagnoza, liječenje i komplikacije.
Intervju: Lana Salihefendić, doktorica genetike, ALEA genetički centar
Koja je specifična genetska mutacija odgovorna za razvoj cistične fibroze?
Da bi našim čitateljima bilo jasno ono o čemu ćemo pričati u nastavku, prvo ćemo se kratko osvrnuti na cističnu fibrozu kao oboljenje. Cistična fibroza je nasljedno oboljenje koje karakteriše nakupljanje gustog, ljepljivog mukusa koji može dovesti do oštećenja više organa. Najčešći znakovi i simptomi oboljenja uključuju progresivno oštećenje respiratornog sistema, kao i hronične probleme digestivnog sistema. Simptomi poremećaja, kao i njihov stepen, variraju među oboljelima od cistične fibroze. Cistična fibroza je nešto što mi zovemo monogensko oboljenje, što znači da nastaje uslijed mutacija u samo jednom genu, u ovom slučaju CFTR genu. Više od 2000 različitih mutacija je identificirano kod pacijenata sa cističnom fibrozom, ali svakako da postoje one najčešće. Najčešća mutacija u CFTR genu je delecija, delta F508 koja je zastupljena u preko 60% slučajeva cistične fibroze na svijetu. Nakon delta F508 mutacije slijede G542X. N1303K, G551D, W1282X, 1717-1G → A, R553X, 621 + 1G → T i R1162X. Mislim da našim budućim roditeljima najviše znači informacija da se na sve ove mutacije mogu testirati u Bosni i Hercegovini, te doći do brzih i tačnih rezultata.
Kako se cistična fibroza nasljeđuje od roditelja? Postoje li razlike u načinu nasljeđivanja ovisno o roditeljskim statusima (npr. dvostruki nositelj, nositelj i zdrava osoba)?
Kao što sam već gore spomenula, cistična fibroza je autosomalno recesivno oboljenje, što znači da oboljela osoba mora imati dvije kopije mutiranog alela da bi došlo do simptoma i ispoljavanja oboljenja. Roditelji pacijenta sa cističnom fibrozom moraju biti nosioci bolesti, ali ne ispoljavaju simptome. Zbog toga se ALEA Genetički Centar posvetio i roditeljima, a ne samo bebama, pa unutar našeg najvećeg NIPT paketa nudimo i testiranje majke na neka od monogenskih oboljenja, kao što su svakako cistična fibroza, spinalna mišićna atrofija, Duchenneova mišićna distrofija, Gilbert-ov sindrom i Wilsonova bolest. Ukoliko kod majke nađemo mutaciju, svakako testiramo i oca na tu specifičnu mutaciju. Na taj način dajemo sveobuhvatnu uslugu našim pacijentima, i naravno omogućavamo što manju brigu u njihovom najljepšem periodu života.
Koji su najčešći simptomi cistične fibroze i kako se oni mogu razlikovati kod djece i odraslih?
Mukus je klizava supstanca koja podmazuje i štiti sluznice disajnih puteva, probavnog sistema, reproduktivnog sistema i drugih organa i tkiva. Kod ljudi sa cističnom fibrozom, tijelo proizvodi sluz koja je abnormalno gusta i ljepljiva. Ova abnormalna sluz može začepiti dišne puteve, što dovodi do teških problema s disanjem i bakterijskih infekcija u plućima. Ove infekcije uzrokuju hronični kašalj i upalu. Vremenom, nakupljanje sluzi i infekcije dovode do trajnog oštećenja pluća, uključujući stvaranje ožiljnog tkiva (fibroze) i cista u plućima. Većina ljudi sa cističnom fibrozom ima i probavne probleme. Neke oboljele bebe imaju mekonijumski ileus, blokadu crijeva koja se javlja ubrzo nakon rođenja. Ostali probavni problemi su rezultat nakupljanja guste, ljepljive sluzi u pankreasu. Pankreas je organ koji proizvodi inzulin (hormon koji pomaže u kontroli nivoa glukoze u krvi). Također stvara enzime koji pomažu u varenju hrane. Kod osoba s cističnom fibrozom sluz često oštećuje pankreas, narušavajući njenu sposobnost da proizvodi inzulin i probavne enzime. Problemi s probavom mogu dovesti do dijareje, pothranjenosti, lošeg rasta i gubitka težine. U adolescenciji ili odrasloj dobi, nedostatak inzulina može uzrokovati oblik dijabetesa poznat kao dijabetes melitus povezan sa cističnom fibrozom (CFRDM). Cistična fibroza se nekada smatrala smrtonosnom bolešću u djetinjstvu. Uz poboljšane tretmane i bolje načine upravljanja bolešću, mnogi ljudi s cističnom fibrozom sada žive i u odrasloj dobi. Odrasli sa cističnom fibrozom imaju zdravstvene probleme koji utiču na respiratorni, probavni i reproduktivni sistem. Većina muškaraca sa cističnom fibrozom ima kongenitalno bilateralno odsustvo sjemenovoda (CBAVD), stanje u kojem su cijevi koje nose spermu (vas deferens) blokirane sa mukusom i ne razvijaju se pravilno. Muškarci sa CBAVD-om ne mogu imati djecu osim ako se ne podvrgnu liječenju plodnosti. Žene sa cističnom fibrozom mogu imati komplikacije u trudnoći.
Kako se postavlja dijagnoza cistične fibroze? Koje genetske testove obično koristite?
Za uspostavu bilo kakve dijagnoze, neophodna je saradnja između kliničara i genetičara. Genetičari su ti koji pomažu kliničaru u uspostavljanju tačne i brze dijagnoze, tako da bih rekla da u slučaju nasljednih bolesti, jedni ne bi smjeli funkcionisati bez drugih. Na osnovu simptoma, ljekar preporučuje genetsko testiranje da sa sigurnošću potvrdi svoju dijagnozu. Ono što je važno naglasiti da je kod cistične fibroze rana dijagnostika od velikog značaja, s obzirom da rani tretman može spriječiti pogoršanje simptoma, prevenirati komplikacije i svakako produžiti život. Zbog toga razvijene zemlje testiraju sve rođene bebe na cističnu fibrozu. Iz istih razloga, ALEA Genetički Centar je uveo testiranje majke kao nosioca mutacije, da roditelji budu što spremniji za potencijalne izazove kada se beba rodi. Mi radimo testiranje cistične fibroze na 68 mutacija, u svrhu skrining testiranja potencijalnih roditelja kao nosioca mutacije. Ukoliko imamo pacijenta sa simptomima, prvo testiramo 68 najčešćih mutacija, te ako nalaz bude uredan, svakako preporučimo sekvenciranje čitavog CFTR gena za definitivan odgovor. Gledamo da što više olakšamo našim pacijentima, pa uzimamo samo uzorak brisa bukalne sluznice, da čitavo iskustvo bude što je ugodnije moguće.
Koji su najnoviji napretci u terapiji cistične fibroze? Postoje li terapije koje ciljaju specifične genetske mutacije?
Ogromni je napredak u terapiji cistične fibroze, ali nažalost ne postoji lijek koji će potpuno izliječiti pacijenta od cistične fibroze. Postoji nova terapija, tzv. CFTR modulatorima koji su dizajnirani tako da djeluju na protein koji svoj posao ne radi najbolje zbog prisustva mutacije u CFTR genu. S obzirom da različite mutacije dovode da različitih defekata u proteinu, ovi lijekovi su dizajnirani tako da su efektivni samo kod pacijenata sa specifičnom tipom mutacije. Postoje četiri različita tipa CFTR modulatora: Trikafta® (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor), Symdeko® (tezacaftor/ivacaftor), Orkambi® (lumacaftor/ivacaftor) i Kalydeco® (ivacaftor). Trikafta je odobrena za osobe sa CF u dobi od 2 i više godina koje imaju barem jednu kopiju F508del mutacije koja je daleko najčešća, ali i za druge malo rijeđe mutacije. Osim pružanja druge opcije liječenja za osobe od 6 i više godina s dvije kopije F508del mutacije, Symdeko je također odobren za osobe od 6 i više godina s jednom kopijom jedne od preko 100 drugih CFTR mutacija. Orkambi se propisuje osobama u dobi od 1 i više godina koje imaju dvije kopije mutacije F508del, što je najčešća mutacija CFTR gena. Kalydeco se vezuje za defektni protein na površini ćelije i otvara hloridni kanal tako da hlorid može da teče kroz njega, regulišući količinu tečnosti na površini ćelije. Ovaj lijek se daje kada naprimjer pacijent ima G551D mutaciju.
Kako cistična fibroza može utjecati na pluća i disanje pacijenta tijekom vremena? Koje su najčešće komplikacije koje se javljaju?
Gusti i ljepljivi mukus dovodi do začepljenja tuba koje odvode i dovode zrak u pluća pacijenta i ovo može dovesti do perzistentnog kašlja tokom kojeg se izbacuje sputum iz pluća, nemogućnosti fizičke aktivnosti, upornih respiratornih infekcija, sinusitisa i tako dalje. Ponavljajuće respiratorne infekcije mogu dovesti do trajnog oštećenja pluća. Pri infekcijama pluća se svakako pacijentima daju antibiotici, te su doze antibiotika obično jače. Također, pacijenti svakako trebaju razmotriti vakcine protiv respiratornih virusa. U nekim slučajevima je neophodna i transplantacija pluća, kao i terapija kisikom ukoliko se simptomi pogoršaju.
Postoje li specifični genetički čimbenici koji mogu modulirati težinu simptoma cistične fibroze ili predvidjeti odgovor na terapiju?
Postoji preko 2000 mutacija u CFTR genu koje dovode do cistične fibroze i klasifikovane su u 5 grupa:
I grupa dovodi do nepravilne sinteze proteina
II grupa dovodi do degradacije proteina
III grupa dovodi do promijenjene funkcije proteina
IV grupa dovodi do redukcije provodljivosti proteina i
V grupa dovodi do reducirane količine produciranog proteina.
Grupe IV i V su generalno asocirane sa kasnijom dijagnozom i blažim simptomima. U skladu sa rečenim, jako je važno koju mutaciju pacijent ima, zbog prognoze, kao i same terapije.
Kako se porodice oboljelih od cistične fibroze mogu educirati o genetičkim aspektima bolesti i mogućnostima genetičkog savjetovanja?
ALEA Genetički Centar nudi genetsko savjetovanje prije testiranja svojih pacijenata, i naravno poslije u ovisnosti od samih rezultata. Veliki broj pacijenata traži informacije na internetu, ne obazirući se na porijeklo tih informacija, a u našem timu rade doktori nauka sa velikim iskustvom u pružanju usluga genetskog savjetovanja preko 20 godina, kao i izrade samih analiza. Mi smo ustanova koja vrši i laboratorijske analize velikog broja nasljednih oboljenja, te ne šaljemo biološki materijal van granica naše države. Dugi niz godina radimo na unaprjeđenju genetike u Bosni i Hercegovini ulaganjem, kako u infrastrukturu, tako i u znanje našeg tima, jer želimo da naši pacijenti imaju kompletnu uslugu na jednom mjestu. Pacijenti trebaju imati u vidu da svaki genetičar nije genetski savjetnik, te je ključno da svoje povjerenje stave u prave ruke. Genetski savjetnik mora imati prije svega praktično iskustvo rada u laboratoriji, kliničko iskustvo rada koje uključuje interakciju sa pacijentima i ljekarima, te kontinuiranu edukaciju koja prati najnovija dostignuća iz oblasti genetike. Kliničari i genetičari moraju funkcionisati kao tim, da bi se pacijentima pružila što sveobuhvatnija njega. Naši pacijenti nas mogu kontaktirati putem viber broja, e-maila, fiksnog broja telefona ili doći lično u naše prostorije svaki radni dan, uz prethodnu najavu.
