STIMULACIJA OVULACIJE

STIMULACIJA OVULACIJE

U prirodnom ciklusu žene normalno se proizvede jedan folikul, ali određeni broj žena ovulira rijetko (cikluse u kojima ne dolazi do ovulacije nazivamo anovulacijskim ciklusima) pa je njima problem doći i do tog jednog folikula. Velikom broju pacijentica sa poremećajima ovulacije indukciju ovulacije moći će provesti nadležni liječnik, odnosno primarni ginekolog

 

BIOGRAFIJA

Dr. Tinjić Suada je specijalista ginekologije i akušerstva i subspecijalista humane reprodukcije. Radi  u PZU Ginekološka poliklinika „Korak do života“ Tuzla

 

Stimulacija ovulacije (sinonimi su superovulacija, ili indukcija ovulacije) je postupak kod kojeg pacijentica uzima određene lijekove koji će dovesti do ovulacije jednog ili više folikula, ovisno što se u tom ciklusu planira. U prirodnom ciklusu žene normalno se proizvede jedan folikul, ali određeni broj žena ovulira rijetko (cikluse u kojima ne dolazi do ovulacije nazivamo anovulacijskim ciklusima) pa je njima problem doći i do tog jednog folikula. Velikom broju pacijentica sa poremećajima ovulacije indukciju ovulacije moći će provesti nadležni liječnik, odnosno primarni ginekolog.

U svijetu su dva vrhunska autoriteta u pogledu smjernica za klinički rad, britanski Royal College of Obsterics and Gynaecology (RCOG) i američki American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG). Njihove smjernice za indukciju ovulacije kod žena koje ne ovuliraju se dosta preklapaju, ali i djelomično razlikuju.

Prema RCOG, ženi sa PCOS inicijalno treba prepisati klomifen ili tamoksifen. Tamoksifen (Nolvadex), naime, je jednako učinkovit kao klomifen u indukciji ovulacije, ali njegova upotreba nije široko zaživjela, vjerojatno zbog nevoljkosti pacijenata da koriste lijek koji se koristi kod karcinoma dojke. Klomifen se preporučuje koristiti najdulje do 12 mj, uz obaveznu upotrebu monitoringa ultrazvukom bar prvi ciklus, dok se ne vidi odgovor jajnika. Ukoliko pacijentica ovulira uz KLOMIFEN ali nije trudna nakon 6 mjeseci, predlažu indukciju ovulacije dovršiti intrauterinom inseminacijom (IUI). Ukoliko pacijentica ne ovulira (što vidimo ili ultrazvučnim monitoringom ili mjerenjem progesterona u drugoj fazi ciklusa) klomifenu se kod pretilih može dodati metformin ili preći na indukciju ovulacije gonadotropinima, ili drilling jajnika.

Američko udruženje ima vrlo slične smjernice. Oni preporučuju vrlo jednostavan pristup liječenju, korak po korak, koji započinje gubitkom TT.

Pristup korak-po-korak

1. Gubitak TT
2. Klomifen
3. Klomifen + glukokortikoid
4. Klomifen + metformin
5. Gonadotropini
6. Gonadotropini + metformin
7. Drilling ili IVF

Ukoliko gubitak tjelesne težine ne rezultira trudnoćom, dalje slijede klomifen, gdje je potrebno uz dodatak glukokortikoida ili metformina. Ukoliko to ne uspije slijede gonadotropini, sa ili bez metformina, i kao zadnja rješenja, drilling ili izvantjelesna oplodnja.

Klomifen

Ukoliko gubitak tjelesne težine ne uspije, ili u pacijentica koje nisu pretile, lijek izbora za indukciju ovulacije u pacijentica koje ne ovuliraju je klomifen (Clomid, CC). On dovodi do ovulacije u 70-85% pacijentica, iako samo 40-50% tih žena i zanese. Kumulativna (zbrojena) stopa trudnoća nakon 12 ciklusa u kojima se upotrebljava CC je i do 80%.

Indukcija ovulacije Klomifenom započinje se sa 50 mg/d kroz 5 dana (započinje se od trećeg do petog dana ciklusa) što u gotovo 50% slučajeva dovede do ovulacije. Kako u 50% žena ne dođe do ovulacije, češće se započinje sa dozom od 100 mg/dan (2 tablete na dan, odjednom). Iznimno se u jako osjetljivih žena može započeti sa 25 mg/d. Ultrazvučno je potrebno pratiti ženu bar jedan ciklus, dok ne utvrdimo odgovor jajnika, dolazi li do ovulacije ili ne, i da li sluznica maternice reagira stanjenjem. Klomifen se uobičajeno daje 5 dana, ali postoje i noviji japanski radovi koji savjetuju produljenje uzimanja klomifena sve do ovulacije.

Dozu klomifena može se dizati do 150 mg/d, eventualno do 250 mg/d, iza čega više nema kliničke koristi. Indukcija se može provoditi kroz 3-6 ciklusa, tri ako je zbog antiestrogenog djelovanja (tanke sluznice maternice) trudnoća neizgledna, šest ukoliko žena ovulira. Ako nakon 3 mjeseca žena nije trudna može se učiniti postkoitalni test (PCT) jer CC mijenja cervikalnu sluz, pa je daljnja indukcija bez intrauterine inseminacije (IUI) uzaludna. Također, injekcija HCG-a kojom se inducira ovulacija je rijetko potrebna jer dolazi do ovulacije dolazi i bez nje. Indukciju ne treba nastavljati nakon 6 mjeseci. Slijed postupaka shematski:

• Učiniti HSG
• Ordinirati Klomifen (pratiti UZV)

Ukoliko ovulira

• 3 folikula – ODUSTATI zbog opasnosti od višeplodne trudnoće
• Nakon 3 mjeseca učiniti PCT – ako je negativan uputiti na IUI
• Ukoliko nakon 6 mj nije trudna uputiti na IUI
• Endometrij tanak – uputiti subspecijalistu

Ukoliko ne ovulira dodati

• Metformin ako BMI > 27
• Dexamethason ako žena pokazuje znakove hiperandrogenizma (dlakavost, akne)
• Ako je visok LH – uputiti na drilling jajnika

Kako je klomifen na tržištu već dugi niz godina, dobro poznajemo i prednosti i nedostatke ovakvog načina liječenja. Klomifen naime u velikom broju žena dovede do ovulacije, ali velik broj žena koje ovuliraju ne ostanu trudne. Razlozi tome mogu biti visok LH, antiestrogeni efekt (tanka sluznica maternice, promijenjena cervikalna sluz), i loš utjecaj na jajnu stanicu.

Zatim, 10-30% pacijentica bit će rezistentno (neće ovulirati) na CC nakon 6 mj terapije. Uz KLOMIFEN se spominje i veća stopa pobačaja. Problem su i višeplodne trudnoće, jer je npr. incidencija petorki nekoliko miliona puta veća nego u prirodi, što samo naglašava potrebu UZV monitoringa. Ukoliko žena reagira sa razvojem više folikula, bolje je odustati od tempiranog odnosa taj mjesec, a slijedeći smanjiti dozu klomifena.

Gonadotropini

Gonadotropini uz tempirani odnos su više manje zanemaren način indukcije ovulacije u žena sa PCOS, zbog opasnosti od razvoja brojnih folikula, sindroma hiperstimulacije jajnika (OHSS – ovarian hyperstimulation syndrome), i višeplodnih trudnoća. Nekoliko velikih centara u svijetu usavršilo je protokole koji se danas koriste, tzv. low-dose step-up, step-down protokole, uz koje je kumulativna stopa trudnoća 70-90%, uz još uvijek dosta visok rizik OHSS-a do 20%.

Gonadotropini se počinju uzimati obično drugog do petog dana ciklusa, u dozi od 37.5 – 150 IU/dan, i uzimaju se sve do ovulacije. Ovulacija se inducira injekcijom HCG-a ukoliko je < 2 folikula veća od 16 mm ili < 4 folikula veća od 14 mm, inače se odustaje. Problem sa indukcijom ovulacije gonadotropinima uz tempirani odnos je taj što ne rješava ostale uzroke neplodnosti (muški faktor, tubarni), ali gdje ne postoje ti drugi uzroci rezultati su jako dobri, 48% trudnoća uz 6% višeplodnih trudnoća.

Kumulativno, nakon 2 godine liječenja klomifenom i gonadotropinima, stopa trudnoća je 71 %.

Gonadotropini + Metformin

Kao i u slučaju klomifena, i gonadotropinima se može dodati metformin, osobito kod pretilih pacijentica. U grupi pacijentica sa metforminom i gonadotropinima bit će manje vodećih folikula i niži estradiol, odnosno bit će manji rizik OHSS-a, a praktično neće biti odustajanja od postupka, za razliku od skupine sa čistim gonadotropinima.

Klomifen + Metformin

Drugi lijek koji se danas dosta koristi u indukciji ovulacije je metformin. To je lijek koji se jako dugo koristi u liječenju dijabetičara koji nisu ovisni o inzulinu, a otkada je otkriveno da inzulin ima veliku ulogu u nastanku sindroma policističnih jajnika koristi se i za indukciju ovulacije u žena sa ovim stanjem.

Dodatak metformina klomifenu značajno poboljšava šanse za trudnoću u žena koje su prethodno bile rezistentne na klomifen. Šansa za trudnoću u korisnica kombinacije naspram korisnica samo klomifena je 4.41 odnosno 3.65. Dakle, kod pretilih žena koje su rezistentne na klomifen, nakon 3 mjeseca treba uključiti i metformin. U metaanalizi iz 2003 godine pokazano je da kombinacija klomifen + metformin dovodi do 56% ovulacija naspram 35% u grupi klomifen/placebo. Žene sa inzulinskom rezistencijom (IR) su i inače češće rezistentne na klomifen, iako do danas nemamo dovoljno studija koje bi potvrdile da one bolje reagiraju na metformin od naprimjer hiperandrogenih žena rezistentnih na klomifen. Također nije poznato da li mršave PCOS žene sa urednim nalazima inzulina reagiraju na metformin, budući da se iz nekih novijih studija čini da reagiraju.

Međutim, kako tu još ima nedoumica, metformin se još uvijek ne preporučuje kao prvi izbor u indukciji ovulacije u PCOS žena, bez klomifena.

Klomifen + glukokortiokoid

Smatra se da kod žena koje pate od hiperandrogenizma, odnosno viška muških spolnih hormona, klomifenu u indukciji ovulacije valja dodati glukokortikoid. Ovo su lijekovi koji spadaju u grupu kortikosteroida, ali se u malim dozama već dugo uspješno koriste i u liječenju poremećaja ovulacije. Žene koje pate od hiperandrogenizma obično imaju pojačanu dlakavost, i/ili akne, ali je glavni kriterij za korištenje ovih lijekova povišen hormon koji se zove dihidroepiandrosteron sulfat (DHEA-s).

Ako je DHEA-s veći od 2 mg/mL, klomifenu se u indukciji ovulacije mogu dodati Dexamethason 0.25-0.50 mg, ili pronizon 5-10 mg. Daju se u obje faze ciklusa. Glukokortikoid povećava sintezu i sekreciju folikulstimulirajućeg hormona (FSH), a prvenstveno smanjuje lučenje muških spolnih hormona, pa ukupni androgeni padaju za 40%. Ovo dovodi do kvalitetnije ovulacije, a učinkovito je kod hiperandrogenih žena čak i ako je DHEA-s normalan.

Većina radova gdje su autori u indukciji ovulacije koristili glukokortikoid slaže se da do ovulacije dolazi u 80 do 100% pacijentica. Postotak trudnoća je također zadovoljavajući, 40-80%. Treba naglasiti da je riječ o ženama koje su već prošle 3 ciklusa liječenja klomifenom i na njega samog nisu ni ovulirale.

Sindrom hiperstimulacije jajnika

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS, ovarian hyperstimulation syndrome) ozbiljna je komplikacija postupaka stimulacije jajnika za izvantjelesnu oplodnju. Rijetko nastaje nakon stimulacije jajnika klomifenom, a puno češće nakon stimulacije gonadotropinima. Dijeli se na blagi (mild), srednje teški (moderate) i teški (severe) oblik. Srednje teški i teški oblik hiperstimulacije se dešava rjeđe, u oko 5% slučajeva, ali obično zahtijeva dugotrajniju hospitalizaciju. Zabilježeno je i nekoliko smrtnih slučajeva.

Rizični faktori uključuju mladu dob, razvoj multiplih folikula tijekom stimulacije, policistične jajnike i visok nivo estradiola. Latentni sindrom hiperstimulacije pogoršava injekcija HCG-a koja se daje kao “okidač” ovulacije, injekcije HCG-a koje se daju kao podrška žutom tijelu, te trudnoća ukoliko nastupi.

Uzrok sindroma hiperstimulacije je razvoj takozvane vaskularne permeabilnosti, što znači da krvne žile postaju propusne za tekućinu, koja se onda skuplja u tjelesnim šupljinama (u trbuhu, plućnoj maramici, itd..)

Simptomi hiperstimulacije jajnika uključuju napuhnutost, mučninu, proljev, i dobitak na tjelesnoj težini, ukoliko je riječ o blagom obliku. U srednje teškom obliku ovi se simptomi pogoršavaju, pa dolazi do ubrzanog dobitka na tjelesnoj težini (više od 1 kg/dan), povraćanja, proljeva, smanjene količine urina koji je tamnije boje i jake žeđi. U teškom obliku ovi su svi simptomi dodatno izraženi, a zbog nakupljanja tekućine dolazi i do dodatnih simptoma, kao što su teško disanje, bolovi u trbuhu zbog prerastegnutosti i skupljanja tekućine, prestanak rada bubrega, itd.

Sindrom hiperstimulacije jajnika može se i dodatno zakomplicirati tzv. torzijom jajnika, trombozom ili bubrežnim otkazom, što je rijetko. Simptomi obično traju 1-2 tjedna, duže ako je nastupila trudnoća, a tipično prolaze nakon prvog tromjesečja trudnoće.

Specifičnog liječenja nema. Preporučuje se mirovanje, a u srednje teškom i teškom obliku i hospitalizacija radi nadzora vitalnih funkcija, nadoknade tekućine, analgezije, i eventualne evakuacije tekućine. Ukoliko je tijekom postupka jasno da će se razviti sindrom hiperstimulacije, reprodukcijski endokrinolog može preskočiti nekoliko dana stimulacije (što se zove “coasting”), punktirati jedan jajnik dan ili dva prije stvarne punkcije, da smanji razinu estradiola, odustati od punkcije, ili odustati od transfera. Svi ovi postupci će značajno smanjiti težinu hiperstimulacije i njene rizike.

Monitoring stimulacije ovulacije

Posebno važan dio postupka pomognute oplodnje su ultrazvučni pregledi. Potrebno je veliko znanje i iskustvo u ovom području da bi se točno utvrdio broj i veličina folikula, korelirao taj nalaz sa debljinom sluznice maternice, procijenio rizik od eventualnih komplikacija, i odlučilo koji je najpovoljniji trenutak za završetak postupka. Ponekad je osim klasičnog ultrazvučnog pregleda potrebno učiniti i ultrazvuk sa color Dopplerom, trodimenzionalni (3D) ili četverodimenzionalni (4D) ultrazvučni pregled.

U prirodnom ciklusu i kad se u pacijentice samo tempira odnos, u praćenju će biti dovoljni serijski ultrazvučni pregledi, počevši od 10-12 dana ciklusa, kojima će se utvrditi ovulacija, i ponekad nalaz serumskog progesterona 21 dana ciklusa (kod redovnih ciklusa koji traju 28 dana), kojim će se potvrditi kvalitetna ovulacija.

Zbog varijabilnosti u menstruacijskom ciklusu i odgovoru na terapiju, u stimuliranom ciklusu svaku je pacijenticu potrebno nadzirati. Prati se razvoj folikula kako bi se mogla prilagoditi doza lijekova koje pacijentica prima, tj. kako bi se moglo utvrditi optimalno vrijeme za induciranje ovulacije injekcijom hcg-a. Prvi pregled se obično zakazuje šestog do osmog dana ciklusa, kada se učini prvi ultrazvučni pregled i ponekad provjere razine estradiola, eventualno i drugih hormona.

Na ultrazvučnom pregledu broje se i mjere folikuli. Mjerenje se vrši u dvije ravnine okomite jedna na drugu, obzirom je zbog pritiska kapsule jajnika folikul često nepravilnog oblika, pa bi mjerenje u jednoj ravnini dalo nerealnu vrijednost. Dobivene vrijednosti se zbroje i podijele sa dva, čime dobijemo prosječni dijametar promatranog folikula. Također se izmjeri i debljina endometrija na najširem dijelu u uzdužnom presjeku kroz uterus, te se procijeni njegova kvaliteta.

Faza stimulacije obično traje 10-12 dana. Kada folikuli dosegnu veličinu od 12-14 mm, dalje rastu brzinom od 2-3 mm/d. Kada je veličina vodećeg folikula preko 18 mm, kvaliteta i debljina endometrija zadovoljavaju, a nivo estradiola odgovara veličini i broju folikula, prestaje se sa svom hormonskom stimulacijom i daje se injekcija hcg-a kojom se potiče porast LH u žene i inducira ovulacija, koja će nastupiti 34-36 kasnije. Injekcija HCG-a se iz tehničkih razloga obično daje navečer da bi se aspiracija folikula mogla učiniti ujutro.

Povremeno se od postupka mora odustati, bilo zbog prejake reakcije, kada se bojimo nastanka OHSS-a, bilo zbog preslabe reakcije, kada daljnja stimulacija ne bi rezultirala razvojem jajnih stanica i realnom šansom za trudnoću. Prejaka reakcija je česta u žena čiji jajnici na ultrazvuku djeluju policistično, dok je slaba reakcija česta u starijih žena i u žena sa smanjenom ovarijskom rezervom odnosno povišenim FSH. Ukoliko se u stimuliranom postupku desi da se razvijaju svega 1-2 folikula, a jajovodi u žene su prohodni i sjeme je odgovarajuće kvalitete, pacijentici se može predložiti odustajanje od postupka aspiracije i transfera u korist intrauterine inseminacije.

Protokoli stimulacije jajnika

Ukoliko je riječ o neobjašnjenoj neplodnosti, endometriozi, tubarnom faktoru ili muškom faktoru, u protokolima stimulacije jajnika obično se upotrebljavaju GnRH-agonisti ili antagonisti (Decapeptyl, Diphereline, Suprefact; Cetrotide, Orgalutran, Antagon) koji sprečavaju prerani porast LH i ovulaciju prije finalne zrelosti folikula; gonadotropini koji stimuliraju razvoj brojnih folikula (Gonal F, Menopur, Puregon); i HCG koji izaziva konačnu maturaciju jajnih stanica u folikulima (Ovitrelle, Choragon), nakon čega slijedi jedan od postupaka potpomognute oplodnje: IUI, IVF/ET, ICSI/ET itd. Multifolikularna ovulacija dovest će do većeg broja zametaka i do veće šanse za trudnoću po ciklusu.

Postoje “dugi” i “kratki” protokoli koji koriste GnRH-agoniste. Dugi protokoli se obično koriste kod pacijentica u postupku IVF-a jer se smatra da je stopa trudnoća s ovim protokolima bolja. Plan indukcije ovulacije za IVF/ET sa GnRh agonistima izgleda ovako:

• Od 21. dana prethodnog ciklusa koristite _____________ (agonist GnRH) sve do dana kada ćete dobiti završnu injekciju HCG-a
  •    Od 2. dana ciklusa u kojem ste uvršteni u postupak u _____ sati morate svakodnevno primati ___ (broj) ampule _________ (preparat FSH) i to:

• 2, 3, i 4 dana ciklusa po ____(broj) ampule
• 5, 6, i 7 dana ciklus po ____ (broj) ampule

• 8. dana ciklusa u 9 sati ujutro morate doći u __________ (ustanova) radi vađenja hormona estradiola i ultrazvuka, te dobivanja uputa o daljnjem tijeku postupka
  •    suprug mora biti prisutan na dan aspiracijeProtokol sa antagonistima je relativno nedavno uveden, a prednost mu je što cijeli postupak traje značajno kraće, i manji je utrošak ampula gonadotropina. U njemu se počinje sa ampulama gonadotropina 2-4 dana ciklusa, a antagonist se uvodi ili fiksni dan ciklusa, ili ovisno o veličini folikula.Cilj indukcije je dobiti više folikula konačne veličine oko 17-20 mm, nakon čega se ordinira injekcija HCG-a, a aspiracija folikula se planira 34-36 sati iza toga, neposredno prije očekivane ovulacije. Kratki protokoli sa agonistima počinju prvog dana ciklusa, a uglavnom se koriste kod non-respondera.

  Svim protokolima ponekad prethodi terapija kontraceptivima kroz 1-2 mjeseca, da bi se smanjila mogućnost ciste na jajniku prije početka postupka, i radi tajminga postupka. Agonisti i antagonisti GnRH će spriječiti prerani porast LH i prijevremenu ovulaciju, zbog čega bi stimulacija ovulacije bila neuspješna.

Kontracepcijske pilule

Kontracepcijske pilule se standardno koriste prije planiranog postupka potpomognute oplodnje, osobito prije planiranog IVF/ICSI-a u dugom protokolu. Jedan razlog tome jest to što se u dugom protokolu liječenje GnRh agonistima započinje 7 dana prije planirane menstruacije. Bez obzira što je malo izgledna, u to je vrijeme ciklusa moguća trudnoća koja se nikakvim metodama ne može otkriti, te se između ostalog kontraceptivi daju da se ne desi da pacijentica uzima GnRh agoniste u vrijeme rane trudnoće.

Drugi i uobičajeniji razlog je planiranje postupka tako da vrijeme postupka odgovara i pacijentici i ustanovi. Budući da kod uzimanja pilula krvarenje nastupa prilično predvidljivo nakon zadnje uzete pilule, lako je planirati. Pacijentica uzima pilule kroz neko određeno vrijeme, sve do dana kada u dogovoru sa ustanovom prestaje, te počinje stimulacija.

Ponekad pacijentica počinje uzimati GnRh agoniste i prije prestanka uzimanja pilula, uobičajeno 21-og dana ciklusa.

Ostalo

• Stimulacija ovulacije
• Drilling jajnika i IVF

Krajnji načini indukcije ovulacije u pacijentice sa PCOS su drilling jajnika i IVF. Drilling jajnika je koristan kod pacijentica rezistentnih na klomifen, sa visokim LH i koje trebaju LPSC u obradi, a IVF rješava i druge uzroke neplodnosti i ima visoku stopu trudnoća. Nažalost, postoji tendencija zanemarivanja klasične indukcije ovulacije u korist IVF-a, što s obzirom na njegovu cijenu i rizike nije pametan pristup.

Ostali lijekovi za indukciju ovulacije

U zadnje vrijeme pojavilo se više novih lijekova za indukciju ovulacije (inhibitori aromataze, insulin senzitirajući lijekovi), pa još nije poznato da li je stopa trudnoća uz KLOMIFEN manja ili veća u usporedbi sa ovim novim lijekovima.

Noviji lijekovi uključuju inhibitore aromataze, koji sprečavaju stvaranje estrogena, ali bez antiestrogenog učinka koji kod klomifena smeta, što bi u teoriji zbog debljesluznice maternice moglo dovesti do više stope trudnoća. Međutim, anastrozol djeluje slabije od letrozola (Femara), a za letrozol je proizvođač nedavno objavio upozorenje da ga se ne treba koristiti za indukciju ovulacije zbog mogućnosti malformacija ploda. Treba pričekati rezultate kliničkih studija koje se sada provode prije definitivne odluke da li inhibitore aromataze koristiti ili ne. Ostali inzulin senzitirajući lijekovi, osim metformina, su troglitazon koji dokazano uspostavlja ovulaciju, ali je povučen sa tržišta (FDA) zbog mogućih oštećenja jetre. Roziglitazon uspostavlja ovulaciju sam ili s klomifenom, a pioglitazon i C-hiro-inozitol u usporedbi sa placebom, međutim za njihovu rutinsku upotrebu još nema dovoljno podataka.

 

roditelj.ba